近日,一篇发表在《科学》期刊上的论文给出了答案——能够帮助我们一举端下肿瘤内部庞大的情报网!
路德维希癌症研究所的Mikael J. Pittet和他的同事们发现,CXCL9和SPP1这一对基因在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中互斥表达,表达CXCL9或SPP1的TAMs细胞分别表现为抗肿瘤或促肿瘤活性。
有趣的是,仅从TAMs细胞上的CXCL9与SPP1表达比例这个数据中,我们不光可以读取到TAMs细胞的活性,甚至可以了解到肿瘤中其它类型细胞的基因表达模式、丰度,以及患者接受免疫治疗的预后[1]。
肿瘤微环境是由多样化的基质细胞、免疫细胞、肿瘤细胞共同构成的复杂生态系统,影响着癌症进展和治疗效果。令人头疼的是,每位患者的肿瘤微环境都具有独特的特性,例如不同的免疫细胞丰度或表型,导致临床预后的差异。
在这项研究中,Mikael J. Pittet等人试图从单个细胞的基因表达情况,来刺探整个肿瘤微环境的全貌以及患者的预后。为此,他们利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术,对来自51名头颈鳞状细胞癌患者的52个肿瘤组织样本进行分析,以及细胞注释。
结果发现,虽然肿瘤微环境中的细胞表型繁杂多样,但大多与预后相关的信息都是冗余的,暗示很多免疫细胞在肿瘤中的作用可能是相似或互补的。相比而言,肥大细胞与肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)表现出独立的预后效应(P=0.04;P=0.01)。
进一步研究结果显示,在任意状态下的TAMs细胞中,CXCL9和SPP1这一对基因的表达“有你没我”,呈拮抗且不同水平的表达。
其实,在多变的肿瘤微环境里,不同的巨噬细胞表现出抗肿瘤和促肿瘤极性,两个阵营的TAMs占比时常发生着变动。以往我们根据标记物ITGAX、CD80或CD163、MRC1的表达情况来区分这些TAMs,分别为具有抗肿瘤效应的M1型和促肿瘤效应的M2型TAMs。
但是这次,Mikael J. Pittet等发现,相比于之前所用的那套老标准,CXCL9和SPP1基因的表达更能体现TAMs的极性,帮助我们看清TAMs究竟是在给哪一头出力。
分析结果显示,表达CXCL9的TAMs为抗肿瘤活性,表达SPP1的TAMs为促肿瘤活性。TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例高(CShi),与头颈鳞状细胞癌患者接受免疫治疗更好的预后显著相关,CXCL9和SPP1表达比例低(CSlo)则相反;而M1型或M2型TAMs的水平,与同一名患者的不同预后无明显关联。
出乎意料的是,我们不仅能够根据TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例,获知TAMs的情报,还能得知肿瘤微环境中其它类型细胞的战况。
简单来说,肿瘤微环境中几乎各种类型细胞的基因表达模式,与TAMs细胞的CXCL9或SPP1表达情况相协调。
例如,肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮细胞、树突状细胞等也有表达较低水平的CXCL9或SPP1。对于TAMs细胞中CXCL9或SPP1表达水平较高的头颈鳞状细胞癌患者来说,肿瘤里其它细胞中的CXCL9或SPP1表达水平也较高。
更重要的是,在CShi肿瘤里,浸润有更多的B细胞、T细胞、树突状细胞,且多种类型免疫细胞中的抗肿瘤以及免疫调节相关的信号通路(如JAK-STAT等)表达上调。与之相对,CSlo肿瘤具有与肿瘤生长相关的基因表达特征,新血管生成、缺氧环境适应、代谢调控等相关通路上调。
也就是说,肿瘤微环境里各类细胞的抗肿瘤或促肿瘤活性与TAMs细胞的极性一致。
他们观察到,在头颈鳞状细胞癌肿瘤微环境里,CXCL9+和SPP1+TAMs细胞的空间分布有所差异,而且CXCL9+或SPP1+肿瘤细胞常常挨着CXCL9+或SPP1+TAMs细胞。对此进行分析发现,IFN-γ因子和缺氧条件分别诱导细胞表达CXCL9和SPP1基因,从而刺激TAMs分化为CXCL9+表型或SPP1+表型。
最后,基于癌症基因组图谱项目(TCGA)中超过10000名患者的数据,以及其它独立的癌症患者队列研究数据,研究者们验证了TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例用于预测患者预后时的效果。
结果显示,除了上述的头颈鳞状细胞癌,TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例与肝癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等多种类型癌症患者的整体生存率密切相关,而且与肿瘤微环境中抗肿瘤免疫细胞的丰度、各种类型细胞的关键基因表达模式显著相关。
总体来说,这项研究结果表明,尽管肿瘤微环境非常复杂,但确实由一套明确的规则所控制。TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例,可以说是一把简单而关键的放大镜,能够帮助我们去阅读肿瘤微环境的规则手册,而不用在冗余的内容中进行挑拣。
“只要观察巨噬细胞中这两个基因的表达比例,你就可以推断出肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞——凡是你能想到的细胞的分子活性。”Mikael J. Pittet等人表示,“这种惊人的一致性意味着肿瘤并不是一个混乱的地方,肿瘤微环境内所有细胞的状态都是协调的。这些信息对于制定癌症精准治疗策略非常有用。”[2]
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